Wieczne Miasto było w tym czasie niezaprzeczalnym sercem nie tylko świata katolickiego, ale też świata sztuki. To tu szlifowały się talenty i rozwijały kariery. Simon Vouet przybył nad Tybr w wieku dwudziestu dwóch lat i szybko wtopił się w międzynarodowe środowisko młodych malarzy, którzy podobnie jak on podziwiali piękno antycznego miasta, poszukiwali w nim inspiracji, intratnych zleceń i artystycznej przygody. W porównaniu z nimi miał jednak zdecydowaną przewagę. Szła za nim sława syna paryskiego malarza (Laurenta Voueta), cudownego dziecka, które popisywało się swymi umiejętnościami już w wieku czternastu lat – najpierw na angielskim dworze, gdzie stworzyć miał portret „wielkiej damy”, a potem w Konstantynopolu, gdzie ponoć z pamięci namalował portret sułtana. Następnie przebywał prawie rok w Wenecji, aby w 1613 roku dotrzeć do Rzymu. Przede wszystkim jednak był podopiecznym francuskiego króla Ludwika XIII, który dostrzegł jego talent i od 1618 roku wypłacał mu stypendium.

W mieście nad Tybrem malarz znalazł się w gronie tzw. caravaggionistów – naśladowców i interpretatorów wielkiego, od kilku lat nieżyjącego już Michelangela Merisiego. Emblematycznym dziełem Voueta powstałym z jego inspiracji był obraz Buona ventura – zanurzony w plebejskim świecie, żartobliwy, acz moralizatorski pamflet. Środowisko rzymskich malarzy-caravaggionistów to byli również Bartolomeo Manfredi, Carlo Saraceni czy Orazio Borgianni i całe grono twórców niderlandzkich, by wymienić tylko Gerarda van Honthorsta. Między młodymi malarzami istniało silne współzawodnictwo artystyczne – „podglądali” swoje obrazy, zapożyczali motywy lub tematy i wzajemnie się inspirowali.

Miła powierzchowność i przyjemny charakter, umiejętność przyjmowania i przetwarzania impulsów pomogły zapewne Vouetowi w kontaktach z rzymskimi kolekcjonerami poszukującymi młodych talentów. Byli wśród nich kardynał Francesco del Monte (admirator obrazów Caravaggia), ale też Cassiano dal Pozzo, Marcello Sacchetti i Francesco Barberini. To oni zauważyli zdolności młodego Francuza i pomagali mu w zdobywaniu zleceń. I tak rozpoczęła się zawrotna kariera Voueta, która przyniosła w trakcie jego rzymskiego pobytu plon w postaci kilkudziesięciu obrazów. Artysta tworzył wielopostaciowe kompozycje zdobiące rzymskie ołtarze i kaplice, ale przede wszystkim zadawalał gusta kolekcjonerów prywatnych, poszukujących bardziej intymnych (ale też tańszych) przedstawień. To dla nich, a szczególnie dla Cassiana dal Pozza, powstała cała seria portretów w półfigurze pięknych młodzieńców oraz ładnych dziewcząt wykreowanych na postacie świętych i zaopatrzonych w przynależne im atrybuty. Kolekcjoner ten miał w swoich zbiorach aż czternaście obrazów Voueta. I to on był tym mecenasem i erudytą, który uformował artystyczny profil młodego twórcy (i nie tylko jego), sugerując mu atrakcyjne tematy (historyczne, filozoficzne i literackie). On też umożliwił mu studia w swojej sławnej bibliotece, efektem czego były wykoncypowane alegorie Voueta (Intelekt, Pamięć i Wola, Musei Capitolini), skierowane do oczytanych warstw rzymskiej inteligencji.

Dzięki swym protektorom malarz utorował sobie drogę do najbardziej prestiżowego urzędu – w 1624 roku, jako pierwszy Francuz, został dyrektorem rzymskiej Accademia di San Luca. Stanowisko to pozwoliło mu sięgnąć po najbardziej spektakularne zlecenia; takim był (niezachowany) obraz Adoracja krzyża i symbole Męki Pańskiej, mający stanowić oprawę Piety Michała Anioła w bazylice San Pietro in Vaticano. Kolejnym była dekoracja kaplicy Alaleone w kościele San Lorenzo in Lucina, w której do dzisiaj podziwiać możemy zanurzone w mroku obrazy-nokturny poświęcone św. Franciszkowi, w tym odważne w temacie, zjawiskowe wręcz dzieło Kuszenie św. Franciszka.

Vouet pracował bez wytchnienia, realizował zlecenia napływające również z innych miast włoskich. W kolejnych latach, a szczególnie po prawie rocznym pobycie w Genui (1621), jego styl się zmienił. Z wolna wyzwalał się z wpływów artystycznego dziedzictwa Merisiego, nigdy jednak nie porzucając go całkowicie – przynajmniej w okresie rzymskim. Stopniowo znikały z jego płócien silne caravaggiowskie kontrasty świetne, zaznaczał się w nich za to wpływ takich znaczących mistrzów bolońskich jak Domenichino czy Giovanni Lanfranco. Niewątpliwie uległ też czarowi malarstwa Orazia Gentileschiego i jego córki Artemisii Gentileschi. Sławną podówczas malarkę Vouet spotkał w 1620 roku. O ich przyjaźni świadczyć może Portret Artemisii (Pisa, Palazzo Blu), ale też interesujący obraz Alegoria malarstwa, w którym francuski twórca sportretował zarówno siebie, jak i malarkę. W obrazie tym dostrzeżemy elegancję, przepych, dekoracyjność i bogactwo kolorystyczne – cechy, które będą znamionować prace powstałe w ostatnich latach jego pobytu w Rzymie.

W 1626 roku Vouet ożenił się z córką malarza Pompea Vezziego – Virginią Vezzi, młodą autorką miniatur i pasteli, najprawdopodobniej swoją uczennicą, ale też modelką, której podobiznę dostrzeżemy w wielu jego obrazach. Związek ten otworzył do dziś mało znany rozdział w jego życiu. Virginia była bowiem zdolną malarką, którą przyjęto do Akademii San Luca jeszcze przed ślubem z Vouetem, i (zapewne) w poważnej mierze uczestniczyła w pracach nad powstającymi dziełami malarza. Nie wiemy jednak, w jakim stopniu – czy tworzyła samodzielne obrazy autoryzowane przez Voueta, czy też tylko mu pomagała w ich malowaniu. O tym, że dysponowała najwyższymi umiejętnościami, świadczy jej obraz Judyta, będący przepustką do grona członków Akademii San Luca, ale też płótna, które namalowała później na francuskim dworze.

Pod koniec 1627 roku Vouet zakończył swój pobyt w Wiecznym Mieście. Jako sławny i uznany artysta został przywołany na dwór Ludwika XIII, gdzie stworzył (wraz z przybyłymi z nim uczniami) warsztat. Otrzymał tytuł pierwszego malarza króla Francji. W ten sposób rozpoczął się kolejny rozdział w jego karierze, jednoznacznie określany przez krytyków jako początek wielkiego malarstwa francuskiego. Namalowany w tym czasie autoportret ukazuje Voueta jako pewnego siebie, świadomego swych umiejętności i z nadzieją patrzącego w przyszłość młodego artystę.

Obrazy Voueta przechowywane w Rzymie:

• Święta Katarzyna, 1614–1615, Palazzo del Quirinale
• Święta Maria Magdalena, 1615–1616,  Palazzo del Quirinale
• Buona ventura, 1617, Galleria Nazionale d’Arte Antica, Palazzo Barberini
• Kochankowie, 1614–1618, Galleria Pallavicini
• Narodziny Marii, ok. 1618–1620, kościół San Francesco a Ripa
• Alegoria Malarstwa, ok. 1620, Galleria Nazionale d'Arte Antica, Palazzo Barberini
• Kuszenie św. Franciszka (1624) i  Święty Franciszek wyrzekający się dóbr  (1624–1625), dekoracje w kopule kaplicy Alaleone, kościół San Lorenzo in Lucina
• Alegoria (Intelekt, Pamięć i Wola), 1624, Musei Capitolini
• Herodiada, ok. 1625, Galleria Nazionale d’Arte Antica, Palazzo Corsini